生物制药产业作为我国的战略性新兴产业，是“健康中国”的重要支撑。加快生物制药产业发展既是推动经济增长的驱动力，也是实现关键技术创新的突破口，更是守护广大人民群众长期健康的“生命线”。
2020年11月14日，药品安全合作联盟（简称PSM）在北京召开了 “第四届药品安全合作联席会议” 。PSM由30家协（学）会组成，始终聚集药品监管、药品安全、产业技术和风险管控。在此次会上还发布的《中国抗体药产业健康发展报告》一书。该书对我国抗体药产业的发展现状、政策环境、主要挑战进行了系统的梳理与总结，同时借鉴国际经验，提出了一些优化建议。
中国生物制药产业如初升旭日，潜力与挑战并存
从全球生物制药产业发展来看，我国生物制药产业起步较晚但增速较快，市场潜力较大。2014-2019年，我国生物制药产业市场规模从1167亿元增长至3172亿元, 占全球市场的16%，年均增速22%, 超过8.8%的全球同期增速。与此同时，作为原研生物制品的补充，我国的生物类似药市场呈现出典型的发展中国家特征：市场占比逐年提高，市场规模快速扩张（预计2023年底增至200亿元规模），年均增速保持高位（预计未来3年CAGR~60%）。
图1. 2014-2022中国生物制药产业市场规模及增速（亿元人民币, %）
数据来源：Wind 数据库
然而，在高速增长的数字背后，我国生物制药发展也面临着产业“成长期”特有的挑战。
首先，研发管线数量全球领先，但创新能力不足。2019年，我国生物制品（包含生物类似药）研发管线总数高达391，位居全球第一；其中生物类似药251个，占比64%；从生物制药产业发展较成熟的国际水平来看，除我国外，多数国家生物类似物在生物制品占比不超过53%，而我国明显高于该水平。此外，我国生物制药产业研发管线拥堵，呈现出“高总量, 同质化”的特征，也在此证明，因此我国生物制药产业需以创新为动力实现长期、稳定、高质量的发展。
第二，整体产能偏低，规模扩张仍需时日。 现阶段，我国在生物制药领域的核心技术（如细胞培养、纯化工艺等）和人才能力仍有待提升，产业发展的核心能力依然落后于发达国家，面临着依赖进口、成本高启、产能受限等多重压力，短期内难以实现产能扩张。总量上看，2018年全球生物制品企业总产能超过1670万升，其中，北美地区占比36.1%。欧洲占比32.9%，而中国生物制品总产能仅86万升(约等于北美的~15%)，占全球总产能的5.2%。
表1. 2018年全球各主要国家和地区生物制品产能对比
数据来源：Rader and Langer, 2018
值得关注的是，生物制品市场渗透率低，产业生态仍需完善。在我国，生物医药的临床应用有限。例如，仅有20%-25%的新诊断乳腺癌患者，少于10%的结直肠癌患者，小于5%的类风湿关节炎患者使用生物制品治疗。而美国的同项占比分别为70%、55%和25%。从2017年开始，伴随境外临床急需新药的不断引入，以及我国本土创新企业的逐步发展，创新生物制品的可获得性得到了满足。但是，由于临床使用经验有限，医生及患者对生物制品的认知和使用还在不断提高中，助力生物制药产业链条的研发、生产、使用等各个环节的生态体系仍需完善。
中国生物制药产业仍在发展初期，尚不满足带量采购的三个前提条件
在保证药品质量一致性的前提下，国家对临床用量大、采购金额高、竞争充分的化学药品，通过带量采购政策，在降低药品价格、提高行业集中度等方面取得显著成效。生物制品是否适合带量采购也是各界共同关心的话题，根据医保局官方消息，在考虑生物类似药的相似性、企业产能和供应链的稳定性、具体产品的临床可替代性三个基本条件的基础上，将适时开展集中带量采购。但从生物制药产业的发展现状看，目前尚不能满足以上三个条件。
首先，相似性方面。生物类似药与原研生物制品的差异可能影响治疗效果，结构差异对其药代动力学、疗效和安全性均产生影响；即使结构相同，由于糖基化模式等因素的不同，也会影响治疗效果。为此，国际上各国监管部门均制定了严格的生物类似药相似性审评审批的法规框架。近年，伴随我国药品审评审批改革，国家药品监督管理局陆续发布了多项法规文件，明确生物类似药的定位及审评的技术指导原则。自2015年试行的相似性评价指南发布后的第4年（2019年）批准了我国首个生物类似药，但是，我国的药品监管体系仍在发展中，职业化的监管队伍正在建设中，国家药监局政策法规司领导在药品上市许可持有人制度的宣讲中多次提到，药品研发上市只是生命的开始，就像婴儿出生，需要政策和时间的培育，以及全生命周期质量管理。当前我国生物制药产业正处于从“婴儿期”向“成长期”过渡的关键发展阶段，亟需一个稳定的政策环境助力产业发展。从长期前景来看，监管体系的精准、稳定、科学的管理，意义重大。
其次，企业产能和供应链的稳定性方面。如前所述，以抗体药产业为例，我国整体能力与经验积累不足；当前总产能有限且布局分散的产业状况，不足以在成本控制领域达到竞争强势。目前我国抗体药实际总产能不足20万升，而邻国韩国总产能76万升。产业专家在会中提及，由于生物制品生产极其复杂，其扩产至少需要3-5年。例如，一成熟的胰岛素生产企业新厂建立，自厂房开始建设至获得第一张GMP证一共耗时5年；另外一家具有胰岛素全球生产供应经验的原研企业于2014年开始通过技术转移路径从进口转为国内灌装（包括胰岛素配液、灌装，检测直到包装的全套生产线）一共耗时6年，投资超过20亿人民币。生物制品现有生产格局下，一旦主要生产企业停止供应，是否能够满足患者需求值得关注。此外，未来生物制药产业在十四五期间将成为政策鼓励和产业发展的重点领域，但我国生物制药产业的关键技术能力不足，关键材料主要依赖进口且生产成本高，大大限制了我国的生物制药产业技术创新和竞争力提升，因而整个产业的发展需要充分的时间进行培育。为了促进产业发展，工业和信息化部消费品工业司领导提到，未来将推动重点企业在药物设计、生产工艺、制药设备等关键技术环节实现突破。
第三，临床可替代性方面。相对于化学药品，生物制品具有特殊的安全风险，包括免疫毒性、特定靶点类型的不良反应（如抗肿瘤坏死因子抑制剂带来的恶性肿瘤的发生）等。为此，各国监管部门对其临床可替代性的管理均持审慎的态度。美国只有通过“可替代性”临床研究的生物类似药才能替代，但截至目前美国尚未有生物类似药通过“可替代性”临床研究，医生决策和个体给药仍是临床应用的常见情况。欧盟自2006年首个生物类似药批准上市后，收集了大量的真实世界数据，但9年后才有个别国家开始启动临床替代。但是由于已有研究的局限性，大部分欧盟成员国明确要求换药需由临床医生决定。同时，真实世界研究数据提示换药可能会增加患者的停药风险和医疗费用负担增高。以英夫利昔单抗为例，目前研究结果显示替代组的患者停药的比例（范围：24%-87%）明显高于对照组（范围：5%-38%）。一项土耳其的国家统计数据显示，因为非医学原因的换药导致患者平均一年的医疗费用从528欧元升高的647欧元，平均每人每年升高了23%。
在我国，生物类似药与原研生物制品采用相同通用名命名。虽然药监部门给予不同企业生物类似药不同的商品名来进行区分，但临床医生按照现行的《处方管理办法》仅使用通用名处方，未采用通用名结合商品名的方式，使得安全性数据以及真实世界数据的收集更为困难。而在美国，通过可辨识的通用名（通用名+4个字母后缀）处方有效帮助追踪药物的安全性。在追踪英夫利昔单抗不良事件的研究里显示，美国2017-2018年之间一共有494起不良事件上报，其中431起（87%）不良事件有明确的品牌名，剩下的63起（13%）则未提供品牌名，但是通过通用名仍然清楚的识别出了这63起不良事件所对应的药品。此外，与印度相似，由于历史审批的原因，市场上还存在一定数量的类似性“生物制品”，这类产品在靶点和氨基酸序列上存在一定的类似性，但未经过严格的相似性评价，其有限的数据加大了安全顾虑，削弱了医生和患者对生物类似药的接受程度。目前，我国的临床应用指导原则和治疗药物监测专家共识均强调医生的科学决策和个体给药，确保患者的用药安全。
由此，加强药物警戒管理、完善上市后监管体系，促进真实世界研究，推动临床用药科学的决策，是我国生物医药产业健康发展的基石。由于缺乏科学依据，非医生决策的临床可替代性尚不具备。
综上所述，由于生物类似药与原研生物制品相似但不相同，不同厂牌生物制品/生物类似药存在差异，药品监管体系还在不断完善之中，研发、生产、临床使用还需时间的积累以满足“相似性”、“稳定性”、“可替代性”条件，以确保疗效与安全，提高患者可及性。与会专家提示，绝大多数生物制品是典型的高生产成本、高风险产品。其结构复杂，经由特殊的生产工艺制造，并采用注射方式给药，临床不良事件发生几率与产品质量高度相关。对高风险产品实施带量采购，一方面有可能因为大幅降价带来生产成本急剧压缩而损及其质量风险管理体系，从而带来临床用药质量疗效风险；另一方面，对于处于产业培育初期、尚未形成研发生产系统能力的国内生物制药行业，带量采购会直接大幅减少供应商数量，客观上会急剧压缩行业生存发展空间，引发长期供应保障风险。作为药品供应保障举措之一的药品带量采购往往采用单一或有限货源，在客观上限制了医师对治疗方案的选择，而这对于高风险产品来说又会急剧放大其本身固有的风险可能。应基于风险考虑，给予政策及行业引导，从而保证生物制药有临床足够的时间积累临床使用经验及大数据; 基于产业发展的考虑，应给予中国生物制药产业足够的发展培育时间及给予合理的利润空间，从而推动中国生物制药企业发展壮大形成稳定、优质的供应体系，最终实现高销量、合理利润的可持续发展业务模式，从而降低整体的医疗费用，惠及更多的患者。
药品安全合作联盟自成立以来，始终以“人民群众健康权益”为核心，以促进全产业链药品安全“为宗旨，不断推进中国人民用药安全。我们相信伴随中国生物制药法规体系、医保采购政策体系的不断完善，监管队伍能力的不断提升，药监、医保、医疗三医联动不断加强，有利于生物医药产业发展、安全用药、患者可及与可支付的“健康中国”的生态环境将逐步建立，产业发展所面临的困难及挑战将随着时间的推移而消退。我们愿意协助政府、产业来不断完善生物制剂产业相关政策法规及管理，评估患者用药安全风险及加强上市后管理。同时，推动中国的生物医药产业国际合作，逐步提升其在创新性或成本控制等不同领域的竞争实力，最终惠及患者，共建共享“健康中国2030”。
