以下文章由RDPAC会员——第一三共供稿
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东京和新泽西州巴斯金里奇 -（ 2025年1月） - 第一三共和阿斯利康共同开发的优赫得® (德曲妥珠单抗)在美国获批，用于治疗经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的检测方法下，确诊为不可切除或转移性、激素受体（HR）阳性、HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2超低表达（IHC 0，伴膜染色）乳腺癌成人患者，并且该类患者在转移阶段至少接受过一种内分泌治疗后出现疾病进展。
优赫得®是一款采用独有技术设计的靶向HER2的DXd抗体偶联药物（ADC），由第一三共设计，并由第一三共和阿斯利康共同开发和商业化。
此次批准基于3期研究DESTINY-Breast06，该研究结果于2024年美国临床肿瘤学会（#ASCO24）年会上公布并发表在新英格兰医学杂志，该适应症批准前被FDA授予优先审评和突破性疗法认定。
DESTINY-Breast06研究显示，在临床研究人群（n=866）即在未接受过化疗的HR阳性、HER2低表达或超低表达转移性乳腺癌患者中，与化疗相比，优赫得®可将疾病进展或死亡风险降低36%，（风险比[HR]0.64；95%置信区间[CI]：0.54～0.76；p<0.0001）。优赫得®治疗组患者的中位无进展生存期（mPFS）为13.2个月（95% CI：12.0～15.2），化疗组8.1个月（95% CI：7.0～9.0）。
由盲态独立中心审查（BICR）评估，在整体研究人群中，优赫得®治疗组患者的确认客观缓解率（ORR）为62.6%（95% CI：57.6～67.4），化疗组患者的确认ORR为34.4%（95% CI：29.7～39.4）。优赫得®治疗组有10例（2.5%）患者达到完全缓解（CR）和236例（60.1%）患者达到部分缓解（PR），化疗组有0例（0%）患者达到CR和134例（34.4%）患者达到PR。经BICR评估，优赫得®治疗组患者的中位缓解持续时间（DOR）为14.3个月（95% CI：12.5～15.9），化疗组患者的中位DOR为8.6个月（95% CI：6.9～11.5）。
在HER2低表达人群中（n=713）（HR 0.62；95% CI：0.52～0.75；P<0.0001），优赫得®治疗组患者的中位PFS为13.2个月（95% CI：11.4～15.2），化疗组患者的中位PFS为8.1个月（95% CI：7.0～9.0）。优赫得®治疗组和化疗组患者的确认ORR分别为62.0%（95% CI：56.5～67.3）和35.2%（95% CI：30.0～40.7）。优赫得®治疗组有9例（2.8%）患者达到CR和193例（59.2%）患者达到PR，化疗组有0例（0%）患者达到CR和114例（35.2%）患者达到PR。优赫得®治疗组和化疗组患者的中位DOR分别为14.1个月（95% CI：11.9～15.9）和8.6个月（95% CI：6.7～11.3）。
在对HER2超低表达人群（n=153）进行的探索性分析中（HR 0.76；95% CI：0.49～1.17），中位PFS与其他亚组一致，优赫得®治疗组为15.1个月（95% CI：10.0～17.3），化疗组为8.3个月（95% CI：5.8～15.2）。优赫得®治疗组和化疗组患者的确认ORR分别为65.7%（95% CI：53.1～76.8）和30.8%（95% CI：19.9～43.4）。优赫得®治疗组和化疗组患者的中位DOR分别为14.3个月（95% CI：11.8～NE）和14.1个月（95% CI：5.9～NE）。
Aditya Bardia医学博士
加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心，乳腺癌医学研究与转化项目主任，DESTINY-Breast06主要研究者
“内分泌疗法通常用于HR阳性转移性乳腺癌的初始治疗，但疾病进展后的后续化疗预后较差。超过一年的中位PFS以及60%以上的ORR，让优赫得®有可能成为内分泌经治的HR阳性、HER2低表达和超低表达转移性乳腺癌患者的治疗新标准。”
Krissa Smit
Susan G. Komen基金会疾病教育副总裁
“我们很激动看到这些患者有了更多方案选择用于个体化治疗。对患者来说，了解转移性乳腺癌的HER2分型至关重要，有助于患者做出更明智的治疗决定。HER2低表达或超低表达患者有了新的治疗选择同其治疗团队讨论。”
Ken Keller
第一三共肿瘤业务全球负责人、总裁兼首席执行官
“基于在不同HER2表达肿瘤中的重要临床数据，优赫得®继续重塑转移性乳腺癌的分类和治疗格局。这次获批彰显了我们的承诺，致力于充分发挥创新抗体偶联药物的潜力，同时也印证着相关乳腺癌治疗模式的转变。”
关于DESTINY-Breast06
DESTINY-Breast06是一项全球、随机、开放性、3期研究，旨在评估优赫得®（5.4 mg/kg）与研究者所选化疗（卡培他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）在HR阳性、HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或超低表达（定义为IHC 0，伴膜染色）晚期或转移性乳腺癌患者中的有效性和安全性。参加研究的患者在确诊为晚期或转移性疾病后未接受过化疗，但在转移阶段至少接受过两次内分泌治疗，符合条件的患者还包括在转移阶段接受过一次内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂且在治疗后6个月内出现疾病进展，或既往接受过内分泌治疗作为辅助治疗并且在24个月内出现复发。
HER2免疫组化状态由中心实验室基于最新的可评估肿瘤样本检测确定。在对肿瘤样本进行检测确定入组资格时，之前在当地实验室被评估为IHC 0的肿瘤样本中，近三分之二被重新归类为HER2低表达或超低表达。此外还观察到将近85%到90%的HR阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者存在一定程度的HER2表达。
DESTINY-Breast06的主要终点是BICR确定的在HR阳性、HER2低表达人群中的mPFS。关键次要终点包括整个研究人群（HER2低表达和HER2超低表达）中BICR评估的mPFS，HER2低表达患者人群中的mOS以及整个研究人群中的mOS。其他次要终点包括ORR、DoR、至首次后续治疗或死亡的时间，至第二次后续治疗或死亡的时间以及安全性。HER2超低表达亚组分析证据不足，无法证明结果具有统计学意义。
DESTINY-Breast06在亚洲、欧洲、北美洲、大洋洲和南美洲的多家研究中心入组了866例患者（HER2低表达：n=713；HER2超低表达：n=153）。欲了解有关该研究的更多信息，请访问ClinicalTrials.gov.
关于乳腺癌和HER2表达
乳腺癌是全球第二大癌症，也是导致癌症相关死亡的主要原因之一1。2022年，全球确诊的乳腺癌新发病例超过200万例，死亡人数超过66.5万1。在美国，每年确诊的乳腺癌病例超过30万例2，中国确诊病例35.7万，死亡病例7.5万例13。虽然确诊早期乳腺癌的患者生存率很高，但在确诊转移性疾病或进展为转移性疾病的患者中，预计仅有约30%可以在确诊后存活5年3。
HR阳性、HER2阴性是最常见的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌的70%3。HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，在包括乳腺癌在内的多种癌症肿瘤细胞表面均有表达4。HER2表达水平高（IHC 3+或IHC2+/ISH+）的患者被归类为HER2阳性，适合接受HER2靶向治疗，这些患者约占所有乳腺癌患者的15%～20%5。长久以来，未归类为HER2阳性的肿瘤被归类为HER2阴性；然而，许多此类肿瘤仍然存在一定水平的HER2表达6。
HR阳性转移性乳腺癌的前线治疗中广泛且连续使用内分泌治疗。然而，经过初始治疗后，继续内分泌治疗的有效性通常较为有限7。目前内分泌治疗后的标准治疗是化疗，但其缓解率和预后均较差7,8,9,10。
在根据DESTINY-Breast04和DESTINY-Breast06研究批准优赫得®治疗HER2低表达和超低表达转移性乳腺癌之前，尚无专门针对该患者人群的靶向疗法获得批准11,12。
关于优赫得®
优赫得®（德曲妥珠单抗）是一种靶向HER2的ADC。采用第一三共独有的DXd ADC技术设计，是第一三共肿瘤产品组合中的领先ADC产品，也是阿斯利康ADC科学平台中最先进的项目。优赫得®由一种HER2单克隆抗体通过可裂解四肽连接子与若干拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（依喜替康衍生物，DXd）连接组成。
基于DESTINY-Breast03研究获得的结果，优赫得®（5.4 mg/kg）已在全球超过75个国家/地区获得批准。用于治疗既往在转移阶段接受过（一种或多种）抗 HER2 治疗 方案，或在新辅助治疗期间或辅助治疗期间或完成辅助治疗之后 6 个月内出现疾 病复发的不可切除或转移性 HER2 成人阳性乳腺癌患者。2023 年 2 月，中国国家药监局批准优赫得®首个适应症，单药用于治疗既往接受过一种或一种以上抗 HER2 药物治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性成人乳腺癌患者。
基于DESTINY-Breast04研究获得的结果，优赫得®（5.4 mg/kg）已在全球超过70个国家/地区获得批准，用于治疗既往在转移阶段接受过一种全身治疗，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗后6个月内出现疾病复发的不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者。2023 年 7 月 12 日，优赫得®获中国国家药品监督管理局批准单药用于上述适应症的治疗。
根据DESTINY-Breast06研究的结果，优赫得®（5.4 mg/kg）在美国获批用于治疗经FDA批准的检测确定患有不可切除或转移性、HR阳性、HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2超低表达（IHC 0，伴膜染色）乳腺癌成人患者，并且这些患者在转移阶段至少接受过一种内分泌治疗后出现疾病进展。
基于DESTINY-Lung02和/或DESTINY-Lung05研究获得的结果，优赫得®（5.4 mg/kg）已在全球超过45个国家/地区获得批准，用于治疗通过当地或地区批准的检测方法检出肿瘤存在HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过一种全身治疗的不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。该适应症在中国和美国的后续批准取决于确证性研究中对临床获益的验证和描述。
基于DESTINY-Gastric01、DESTINY-Gastric02和/或DESTINY-Gastric06研究获得的结果，优赫得®（6.4 mg/kg）已在全球超过45个国家/地区获批用于治疗既往接受过基于曲妥珠单抗的治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌成人患者。该适应症在中国的后续批准取决于确证性研究中对临床获益的验证和描述。
基于DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01和DESTINY-CRC02研究的有效性结果，优赫得®（5.4 mg/kg）在巴西、以色列、俄罗斯、美国获批用于治疗既往接受过全身治疗且无满意替代治疗选择的不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+）实体瘤成人患者。该适应症在美国的后续批准取决于确证性研究对临床获益的验证和描述。
关于优赫得®临床开发计划
旨在评价优赫得®单药治疗多种HER2靶向癌症的有效性和安全性的全面临床研发计划正在全球范围内进行。联合免疫治疗等其他抗肿瘤治疗的研究也在进行中。
关于第一三共和阿斯利康的合作
第一三共与阿斯利康分别于2019年03月和2020年07月达成全球合作，共同开发并商业化优赫得®（德曲妥珠单抗）和达卓优® DATROWAY®（datopotamab deruxtecan），在日本市场第一三共拥有各款ADC产品的独家权益。第一三共负责优赫得®和达卓优®的生产和供应。
关于第一三共ADC产品组合
第一三共的ADC产品组合包括7款目前处于临床开发阶段的ADC，这些ADC基于第一三共内部发现的两个不同的ADC技术平台。
目前临床开发进展最为领先的ADC平台当属第一三共的DXd ADC技术平台，每款ADC由单克隆抗体通过可裂解四肽连接子与多个拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（一种依喜替康衍生物，DXd）连接组成。DXd ADC产品组合目前包括靶向HER2的ADC德曲妥珠单抗和靶向TROP2的ADC datopotamab deruxtecan，上述两款产品目前正由第一三共与阿斯利康共同开发并在全球范围内商业化。Patritumab deruxtecan（HER3-DXd，靶向HER3的ADC）、ifinatamab deruxtecan（I-DXd，靶向B7-H3的ADC）、raludotatug deruxtecan（R-DXd，靶向CDH6的ADC）目前正由第一三共与默沙东共同开发并在全球范围内商业化。DS-3939是一款靶向TA-MUC1的ADC，目前正由第一三共开发。
第一三共的第二个ADC平台由单克隆抗体与改良吡咯并苯并二氮杂卓 (PBD) 有效载荷连接组成。DS-9606是一款靶向CLDN6的PBD ADC，是计划利用该平台进行临床开发的几款ADC中的第一款。
I-DXd、HER3-DXd、R-DXd、DS-3939和DS-9606均为在研药物，尚未在任何国家/地区获批用于任何适应症。安全性和有效性尚未确定。
关于第一三共
是一家为社会可持续发展做贡献的创新型全球医疗保健公司，致力于发现、开发和提供新的标准疗法，以提高世界各地患者的生活质量。第一三共专注制药行业120余年，凭借其世界一流的科学和技术，为癌症、心血管疾病和其他医疗需求远未得到满足的疾病患者研发新的治疗方法和创新药物。如欲了解更多信息，请访问www.daiichisankyo.com。
参考文献：
1.Bray F, et al. CA Cancer J Clin. 2024; 10.3322/caac.21834.
2.American Cancer Society. Key Statistics for Breast Cancer. Accessed Jan 2025.
3.National Cancer Institute. SEER Cancer Stat Facts: Female Breast Cancer Subtypes. Accessed Jan’25
4.Iqbal N, et al. Mol Biol Int. 2014;852748.
5.Ahn S, et al. J Pathol Transl Med. 2020;54(1):34-44.
6.Sajjadi E, et al. Cancer Drug Resist. 20225(4):882-888.
7.Manohar P, et al. Cancer Biol Med. 2022 Feb 15; 19(2):202–212.
8.Cortes J, et al. Lancet. 2011;377:914-923.
9.Yuan P, et al. Eur J Cancer. 2019;112:57-65.
10.Jerusalem G, et al. JAMA Oncol. 2018;4(10):1367–1374.
11.Modi S, et al. N Engl J Med. 2022;387:9-20.
12.Eiger D, et al. Cancers. 2021 Mar; 13(5): 1015.
13.Globocan data 2022
声明:
1.本材料不用于任何推广目的，相关信息亦不应作为治疗或使用建议。如有相关问题请咨询医疗卫生专业人士。
2.本文涉及未在中国获批的产品或适应症，第一三共不推荐任何未获批药品/适应症的使用。
3.截止获批当日，根据ClinicalTrials.gov数据库，DB06适应症为全球市场唯一获批适应症。
